Dead Space 3 se passa em um planeta coberto de gelo chamado Tau Volantis, para onde o protagonista (Isaac Clarke) vai em uma missão de resgate. Durante a história de Dead Space 3, ele enfrentará uma personalidade sombria, denominada “Shadow Isaac”, que provoca o herói em vários momentos do jogo. Há um modo cooperativo online, no qual um segundo sobrevivente se juntará a Clarke para enfrentar os monstros e resolver quebra-cabeças.